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幽门螺杆菌(Hp)作为慢性胃炎、胃十二指肠溃疡、胃癌、胃淋巴瘤发生发展中的重要致病因素已为大量研究证实,其致病机理包括Hp的尿素酶、蛋白酶、脂酶、磷脂酶A、趋化因子及细胞空泡毒素(VacA)等直接致病,也包括Hp引起宿主的炎症及免疫应答致病[1]。本文主要就Hp菌苗与宿主的免疫应答及相关问题的研究进展作一简要综述。
hp与菌苗研究
Hp感染是世界范围的,而且是终身感染。新近研究显示,口服菌苗可诱导针对Hp感染的保护性免疫,并且菌苗可治愈已存在的HP感染性病变,从而表明用菌苗治疗Hp感染是可行的[2]。用霍乱毒素(CT)B亚单位或大肠杆菌不耐热毒素(LT)作粘膜佐剂的Hp抗原诱导免疫已获成功,即Hp对宿主自然免疫应答的抵抗能被瓦解。成功用作Hp菌苗的抗原有Hp细胞裂解产物、尿素酶、VacA、热休克蛋白和过氧化物酶等。免疫学研究及动物模型也证实口服免疫不仅可以预防而且能治愈Hp感染,并且鼻内及结肠免疫均可引起胃粘膜的免疫保护[3]。新近Ghiara等用重组VacA或细胞毒素相关蛋白(CagA)作抗原,减毒的大肠杆菌LT突变体作为佐剂,成功地根除了小鼠模型中的慢性Hp感染,并证明该治疗性菌苗对Hp再感染有同样有效的免疫防御作用[4]。总之Hp作为非侵入性细菌,定居于胃粘膜表面,可引起机体的免疫及炎症反应。面对机体强大的免疫应答,Hp仍能继续生存并致病,其机理尚不清楚。免疫效应分子必须进入胃粘膜表面,才能中和和杀伤Hp。目前认为该作用与胃分泌液中出现抗Hp特异性分泌型IgA抗体相关。这种抗体也在感染的动物及人体中出现,所以细胞免疫效应在防御或治疗Hp感染中的作用仍需进一步研究。另外,了解Hp逃逸免疫效应分子的机理以及Hp菌苗诱导宿主的免疫保护及免疫损伤的机理,将为更有效的菌苗筛选提供可能。最近报道对Hp感染的易感性与小鼠中主要组织相容性复合体(MHC)位点直接相关,这是否适用于菌苗设计也需进一步研究证实[5]。
hp与宿主免疫
Hp诱导宿主免疫应答的途径,目前认为包括Hp可溶性产物的被动吸收,上皮细胞直接内吞细菌抗原,抗原通过被破坏的胃上皮进入组织激发机体的免疫应答[6]。粘膜对不同Hp免疫应答的差异是决定病变后果的重要因素。其中包括B细胞及相应的IgG、IgM的体液免疫应答,以及在Hp感染相关慢性活动性胃炎病变局部出现T淋巴细胞浸润的细胞免疫应答[1]。
Hp与体液免疫
实际上所有Hp感染慢性胃炎病人胃粘膜中均有针对Hp的特异性IgA出现,而IgM应答一般只发现于Hp感染急性期的胃粘膜局部。产生IgG(特别是IgG1)的浆细胞,在慢性胃炎中明显增加。在胃十二指肠粘膜局部证明有针对Hp感染的特异性IgG应答。粘膜表面分泌型IgA的出现对于抑制细菌抗原的摄取、阻止Hp的粘附和移动以及中和毒素都非常重要,即IgA在Hp感染中起保护性免疫作用。另外,由于IgA不能有效地激活补体,从而在阻滞Hp特异性IgG介导的补体活化及相关的中性粒细胞活化炎症及介质释放中起重要作用。Hp特异性IgE抗体在感染病人的血清中同样存在,但依赖Hp特异性IgE的肥大细胞释放组胺是否在胃粘膜病变中起作用尚不清楚[6]。
Hp与细胞免疫
针对Hp特异性T细胞也出现于Hp感染病人的胃粘膜中,其中CD45RO+T细胞在Hp感染相关的慢性胃炎病人的胃粘膜中明显增加。分泌γ干扰素而不是白细胞介素4(IL-4)的T细胞在病变局部的浸润也证实Hp诱导的特异性免疫应答以Th1型应答为主。Hp抗原特异性T淋巴细胞应答,不仅参与调节针对Hp的体液免疫应答,而且参与调节胃粘膜上皮中与粘膜防御及抗原呈相关的关键分子的表达[6]。新近研究发现,Hp诱导的抗原特异性T淋巴细胞以辅T淋巴细胞为主,包括Th1及Th2细胞。其作用包括两个方面:增强炎症反应及减少Hp在胃粘膜表面生存。未免疫小鼠感染Hp主要诱发Th1型应答,通过增加γ干扰素分泌而增强胃粘膜损伤性的炎症反应。相反,Hp菌苗抗原免疫后的小鼠感染Hp既诱发Th1型应答,又诱发Th2型应答。Th2型应答通过增加IgG1抗体、IL-4和IL-5的产生而减少Hp在胃粘膜表面的生存,起免疫保护作用。Hp及其菌苗诱导Th1和Th2细胞的作用共存,即增强炎症反应的损伤性作用及减少Hp在胃粘膜表面生存的免疫保护作用同时存在。Hp感染诱导的应答以Th1型为主,即以炎症性损伤为主;而疫苗诱导的应答以Th2型为主,即以免疫保护为主。中和γ干扰素可阻断Th1型免疫应答,减轻Hp的致病作用,及增强Th2细胞在疫苗免疫保护中的作用,从而达到治疗目的[7]。
hp诱导的自然杀伤(NK)细胞在宿主的防御及炎症反应中起重要作用。外周血淋巴细胞与Hp的相互作用诱导非MHC限制的NK细胞活化并分泌γ干扰素,NK细胞的活化及γ干扰素的分泌对于激活巨噬细胞及促进Th1型抗原特异性T细胞应答均非常重要。另外,作为NK细胞的活化因子,IL-12可由Hp刺激的中性粒细胞及单核细胞产生[6]。
Hp与自制免疫
一些Hp中脂多糖(LPS)的O-特异性多糖链抗原区结构与岩藻糖化的Lewisy血型抗原类似,而另一些菌株与LewisY血型抗原类似[8]。一些抗Hp的单克隆抗体与人和鼠的胃上皮细胞存在交叉反应。这种交叉反应与LPS模拟或Hp58kDa蛋白相关。该58kDa蛋白属于热休克蛋白(hsp60)家族成员,与人hsp60有高度同源性。而在T细胞水平上不存在宿主与细菌hsp60的交叉反应。根除Hp感染的结果表明无论是抗LPS决定簇还是hsp60的自身免疫应答,对胃粘膜的完整性没有长期的破坏作用[6]。Ko等用214种抗Hp的单克隆抗体检测其与人组织交叉反应能力,结果发现71种抗体与胃粘膜中Hp起反应,25种抗体与胃上皮细胞反应,8种抗体与十二指肠上皮细胞反应。与胃上皮细胞起交叉反应的抗体包括抗Hp尿素酶抗体、抗鞭毛抗体、抗LPS抗体及抗热休克蛋白抗体。提示Hp引起的宿主自身免疫应答涉及多种Hp成分[9]。Faller等发现Hp感染与抗胃小凹上皮细胞膜及壁细胞中小管结构的自身抗体明显相关[10]。另外新近研究发现,HpLPS表达人血型抗原并非固定不变,而是呈现期相性改变,包括三种类型变异体:第一种是表达Lewisx型抗原的LPS失去α1,3-岩藻糖,变为I抗原,这种改变是可兼管的;第二种是LPS的Lewisx抗原失去聚合主链成为表达单体的LewisY抗原;第三种是LPSlewisY抗原获得α1,2-岩糖,使LewisX和LewisY抗原的表达均被增强。表明同一Hp菌珠存在不同的Lewis血型抗原[11]。HPLPS的O-多糖抗原与Lewis血型抗原这种类似结构是否有种于Hp生存、引起宿主的自身免疫应答、促进Hp粘附及增强炎症反应尚需进一步研究证实[8]。
Hp与免疫抑制
有研究提出Hp直接诱导宿主的免疫调节,使针对Hp的有效免疫不能发生。Hp胞浆中一种非细胞毒素蛋白可以抑制外周血单个核细胞增殖,该蛋白分别抑制单核细胞表面CD14及T细胞表面CD25分子的表达[12]。Hp诱导的免疫调节对免疫介导的粘膜损伤有一定的保护作用,但同时也导致Hp感染的长期持续存在。尽管Hp能刺激宿主免疫系统产生抗体及细胞因子,但是Hp亦产生一种介导抑制人细胞免疫的蛋白质,并且Hp编码的超氧化物歧化酶(SOD)基因与侵袭性细胞内致病菌的SOD基因存在同源性,提示SOD涉及辅助Hp抵抗吞噬细胞的杀伤作用[8]。另外也有研究发现活Hp可下调病毒特异性CD8+细胞毒性T细胞应答及Th1细胞分泌细胞因子的反应,从而降低宿主的细胞免疫应答[13]。
hp与MHC
hp诱导的NK细胞分泌的γ干扰素使胃上皮细胞MHCⅡ类抗原表达增高,即增加对胃上皮细胞的细胞毒损伤作用[6]。Maekawa等发现Hp诱导胃上皮细胞MHCⅡ类抗原分子的表达比γ干扰素的作用强,并且胃上皮细胞可以起抗原提呈细胞的作用而参与对Hp的免疫应答[14]。
结语
Hp对宿主的影响及宿主对Hp菌苗的应答既包括炎症反应,也包括免疫应答;既涉及体液免疫应答,也涉及细胞免疫应答;既存在免疫保护作用,也存在免疫损伤作用。因此,深入研究并阐明Hp及其菌苗诱导宿主免疫应答的机理,将为有效的Hp菌苗的研制提供正确的理论指导及新的研究思路。
参考文献
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3MichettiP.Gut,1997;41(Suppl3):A53
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5KraehenbrhlJPetal.Gut,1997;41(Suppl3):A53
6CrabtreeJE.ScandJGastroenterol,1996;31(Suppl205):3-10
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8MoranAP.ScandJGastroenterol,1996;31(Suppl215):22-31
9KoGHetal.Helicobacter,1997;2(4):210-215
10FallerGetal.Gut,1997;41(5):619-623
11AppelmelkBJetal.InfectImmun,1998;66(1):70-76
12KnippUetal.FEMSImmunolMedmicrobiol,1994;8:157-166
整个实习分为三个阶段:首月,在市分行会计部综合科和结算科,从阅读会计制度汇编和分析财务报表着手,重点了解建设银行会计基本制度,会计核算相关流程和运行模式,以及对公支付结算业务的基本制度和相关流程;次月,在渝中支行公司部和个银部,从了解各种主要资产和负债业务的流程出发,重点领会建行各项内控制度在具体业务流程设计中的体现和运用,尤其关注信贷业务流程和各个环节风险的控制措施;最后月余时间,分别在观音岩分理处和渝中支行营业部,通过对记帐、复核、交换、信贷、出纳、个人理财、银保、银证等柜台相关岗位业务的学习,更为直接的观察到各种业务的工作流程尤其会计核算,以及建行基层分支机构日常运营情况,更在成功转型的观音岩分理处体会到了有效的制度带来的秩序与效率。期间,还先后参加了局机关年中工作会议及金融机构公司治理、新会计准则、三大模块等方面的培训,开阔了视野,增长了见识,也对银行监管工作有了初步的轮廓。
实习期间,次贷危机愈演愈烈,从“两房”托管到巨人雷曼轰然倒下,发端于华尔街的金融海啸正迅速席卷全球。虽然得益于银监会卓有成效的工作,尤其所倡导和指引的逆周期建设,使得我国银行金融体系总体上保持了稳定和对次贷危机的“免疫”。但覆巢之下岂有完卵,在全球经济一体化和金融无国界的国际环境下,我国银行业金融机构亦难完全独善其身:四大行投资次贷亏损,更值得担忧的是,中国金融业面临着迅速恶化的外部宏观经济和金融环境,运营环境骤然变差;当前,房地产业调整带来的信贷风险,实体经济下滑和宏观政策压缩利润空间都已经迫在眉睫,银行业经营风险不可小觑。张瑞敏的成功秘籍是“向失败学习、向成功学习、向竞争对手学习”,次贷危机给我们提供了一面检查和完善我国金融监管体系的镜子。因此,对于美国等发达国家银行监管如何失灵,以及如何提高我国银行监管有效性的思考就一直贯穿在实习过程中。
虽然关于此次金融动荡的原因可谓众说纷纭,例如超前消费的长期积累、金融领域激励制度的扭曲、金融创新领域普遍存在的道德风险和欺诈、表外业务信息披露的不充分等等,但是各国监管当局没有阻止这些现象的产生和蔓延在我看来才是问题的根源所在。一方面,金融创新是一把双刃剑,在带来市场效率的同时也带来巨大的风险。而监管体制没有跟上金融创新的步伐,在过度相信市场自我监管能力的思维下,没有处理好安全和效率的平衡。监管机构不但没有在信息披露等方面加强风险防范,使得金融衍生品不但游离于金融监管之外,而且也缺乏有效的市场监督;而且缺乏对创新产品的深入研究,尤其是对可能引起系统风险性的产品的重视不够,没有深入分析和评估这些金融衍生产品可能给监管体系带来的隐患。另一方面,监管机构缺乏全面严格监管的激励,因为实施严格的风险管理程序会提高服从成本,从而降低本国金融业的竞争力,同时使得一些金融机构可能将部分业务向某些监管宽松的地区转移(本人博士论文研究的就是规制、管制或者监管竞争,只不过研究是环境保护领域)。
在我国,银行业的资产约占全部金融资产的九成以上,经济增长在很大程度上依赖于银行业金融体系的稳健运行。通过实习期间对国际上银行监管理论的新发展,次贷危机所暴露出来的国外银行监管的经验教训,以及我国商业银行监管历史现状的学习,结合对建行内控制度,尤其是相关高风险业务的工作流程以及主要风险环节措施的了解;我意识到,当前银行监管虽然取得了巨大成就,但是也存在多方面的缺陷和不足,有必要予以改进和完善。首先,新的银行监管理念和技术的运用,虽然监管理念经历了从重市场准入管理到重持续性监管,重合规性监管到以风险监管为中心,重外部监管到强调银行内部控制,但是这些理念要在实践中得以有效运用尚需完善非现场监管技术、风险识别技术以及信用衍生品监管技术上。其次,金融监管体系的完善,当前人行和银监在监管主体职责上存在不明确的地方。而随着金融控股公司,银保、银证以及外资银行进入,混业经营已经出现并必将成为金融业发展趋势,传统金融子市场的界限已经淡化,跨市场金融产品日益普遍。因此,跨部门监管协调和监管合作日趋重要,不同监管部门之间更好和更紧密地监管协调和合作势在必行。其三,提高信息供给质量。信息是决定监管有效性的关键,信息供给不足会产生监管的高成本和低效率,目前存在信息缺乏规范的信息披露制度和信息披露不统一(如会计制度的差异,是否上市),信息披露失真等现象。信息质量不高将直接影响直接监管,以及通过市场、中介组织和大众传媒等非正式渠道监管的有效性。第四,矫枉不能过正,也不能因噎废食。当前在次贷危机的阴影下人们更关注的是金融安全,但不能因此弱化银行作为经营货币的特殊企业的盈利目的。在理论和实践上都必须效率与稳定并重,在二者的平衡中提高监管的有效性。次贷危机给我们提供了一个很好的强大自己和增强在国际金融领域话语权的机会。我们应该进一步深化金融企业改革,推动建立现代企业制度,健全内部治理结构,加强风险管理,提高风险管理能力,加强金融体系核心竞争力建设。其中最重要的是要形成稳定的长远发展战略,并在此基础上形成有在自身特色的企业愿景和企业文化,这是一家银行的成败和是否能够长生不衰的根本。
【1】
对商业银行的监管要求监管人员不仅要熟悉被监管机构的内控机制、信息科技系统,还要具备良好的金融、会计、法律等专业知识,从而能对风险管理系统的合理性、可靠性、有效性及商业银行的风险程度进行检查和评判。实习结束以后,一方面,要继续加强基础理论学习,首先是商业银行理论、金融创新理论以及银行监管理论等金融理论的学习,尽快弥补自身在某些专门领域理论知识方面的先天不足;其次是会计理论和会计业务,要在实习基础上进一步提升分析和评判财务报表并从中发现问题的能力;最后是法律方面的专业知识,要加强对我国银行监管法律和政策的学习和研究,提高政策理解和把握能力。另外,金融市场的发展和技术的进步,带来了大量新知识、新的管理技术和新产品,监管人员只有通过不断地学习才能适应银行业的发展、实施有效监管,因此学习应当成为我以后日常工作的组成部分,要积极参加各种正式和非正式的培训。另一方面,希望能在实践中得到锻炼,不断提升作为监管人员所必须具备的各种专业素质和能力,争取早日成为合格的银行监管人员。